I 1850 er Francesca vampyr i New Orleans. Hun er drevet af en stærk trang til at hævne sig mod mænd, der udnytter og undertrykker kvinder. Hun har gjort det til sin mission at straffe forbryderne, når ofrene ikke kan. Beau Lafayette er byens frygtløse sherif, og det irriterer ham noget så grusomt, at han ikke kan finde morderen til de bestialske mord.
 
I nutiden er Maggie enlig mor og historieprofessor med speciale i perioden omkring midten af 1800-tallet. Da hun udfordrer sine studerende til at efterforske en række uopklarede drab, som i folkemunde blev kaldt "vampyrdrabene", bliver undervisningen mere spændende, end Maggie havde planlagt. På samme tid får hun en ny genbo, den karismatiske enlige far, Rhett."Blodhævn" er en fortælling om hævn, kærlighed og overnaturlige kræfter.